鱼鳞病遗传的深度研究

鱼鳞病遗传的深度研究

      遗传学连锁分析、基因突变及转基因动物研究都已证实该病是由编码基底层以上的角蛋白1或者角蛋白10基因的点突变引起。遗传连锁分析已将K1和K10的基因分别定位于12q11-q13和17q12-q21。

       角蛋白是角质形成细胞的主要结构蛋白。人类角蛋白家族包括两种类型，I型酸性角蛋白和II型碱性角蛋白，I型和II型角蛋白结合形成异二聚体，后者聚集形成中间丝，确保角质形成细胞的细胞骨架

       鱼鳞病成人表皮基底细胞层主要表达K5/K14，而其它3层则主要表达K1/K10。与其他角蛋白一样，K1和K10的分子结构也分为螺旋杆状区、非螺旋头区、尾区及连接区。螺旋杆状区有1A、1B、2A、2B四个α螺旋片段，及连接它们的3个非α螺旋的连接区L1、L12、L2。大量突变位点的研究表明突变位点多位于K1和K10的1A和1B区的α螺旋末端基序，而这一区为角蛋白丝聚积相关的高度保守区，对维持细胞骨架结构完整性有重要作用。

       目前认为突变的热点为1A中的H1和HIP，L12和2B中的HTP。不同角蛋白的突变及不同位点或者是同一位点的突变但替代的的氨基酸不同，对角蛋白丝的畸变程度和中间丝网格的形成影响不同，就会导致不同的临床类型和严重程度。

       研究发现，鱼鳞病手足受累患者的突变主要为K1，而手足无受累组的换者主要为K10突变。目前多数研究表明K10的156号密码子精氨酸的突变对于中间丝聚集的影响是最大的。